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COM SÍNDROME DE USHER
E A SEUS FAMILIARES, PROFISSIONAIS E AMIGOS
PESQUISA USH3A
GENE: CLRN1
ANO DE IDENTIFICAÇÃO: 2001
Cada projeto de pesquisa listado abaixo está incluso como está os estudos clínicos (clique aqui para saber mais sobre os diferentes estágios na pesquisa continua). Aqui indicamos onde este projeto se enquadra ilustrando seu progresso no sentido de alcançar pessoas vivendo com a síndrome de Usher, conforme as referências citadas.
TERAPIA GÊNICA USH3A
Estudo pré-clinico
Astra Dinculescu, Ph.D.:
University of Florida
Dinculescu e sua equipe na University of Florida têm trabalhado no desenvolvimento de abordagens terapêuticas para USH3A, que é causado por mutações em um pequeno gene: Clarin-1 (CLRN1). A transfecção perinatal de células ciliadas em camundongos com uma única injeção do vetor AAV-Clrn1-UTR mostrou preservação da estrutura do feixe capilar e audição ao longo da vida adulta. Além disso, eles estão investigando designs de vetores AAV otimizados para desenvolver um tratamento de terapia gênica para a perda de visão em USH3A com o potencial de fornecer uma base para futuros ensaios clínicos em humanos.
DESENVOLVENDO UM MODELO ANIMAL COM USH3A
Estudo pré-clinico
Kumar Alagramam, Ph.D.:
Case Western Reserve University
Alagramam está trabalhando com Case Western Reserve University e University Hospitals em Cleveland, OH em uma tecnologia que permite desenvolver um modelo animal mais preciso de perda auditiva associada ao USH3A e que tem o potencial preservar a audição por meio da terapia gênica e servir de base para o desenvolvimento de terapias gênicas para outros tipos de síndrome de Usher.
DESENVOLVIMENTO DE MEDICAMENTOS PARA USH3A (MUTAÇÃO N48K)
Estudo pré-clinico
Yoshikazu Imanishi, Ph.D .:
Escola de Medicina da Case Western Reserve University
Imanishi e sua equipe estão trabalhando para desenvolver terapias para USH3A com foco na mutação N48K. N48K é uma das mutações mais frequentes em USH3A. Imanishi estuda a proteína clarin-1 (CLRN1) em USH3A com a mutação N48K em células cultivadas. Um estudo demonstrou que a mutação N48K torna a proteína CLRN1 instável. Como resultado da instabilidade, os bastonetes e cones de pacientes com a mutação apresentam uma falta de proteínas CLRN1 funcionais. Imanishi tem experimentado diferentes drogas, como o BF844, que podem estabilizar a proteína CLRN1.
NOTÍCIAS CIENTÍFICAS
DE EVENTOS RELACIONADOS
À SÍNDROME DE USHER - USHER3A
NOTÍCIAS THE 2021 USHER INFO SCIENTIFIC SYMPOSIUM - online - PARIS
06 a 09 de outubro de 2021
SÍNDROME DE USHER TIPO 3: PERDA AUDITIVA PROGRESSIVA & DÉFICITS DE EQUILÍBRIO: CLARIN E VARIABILIDADE DA DOENÇA
Aziz El-Amraoui1, Sandrine Vitry1, Lucy A Dunbar2, Pranav Patni1, Maureen Wentling1, François Simon3, Carlos Aguilar2, Thibault Pineau4, Pierrick Bordiga5, Andrew Parker2, Sylvie Nouaille1, Andrea Lelli4, Christine Petit4, Steve DM Brown2, Paul Avan4,5, Mathieu Beraneck3, Didier Dulon4, Michael R. Bowl2, Sedigheh Delmaghani1
1 Progressif Sensory Disorders, Institut de l’Audition, Institut Pasteur, Paris, França
2 MRC Harwell Institute, & UCL Ear Institute, University College London, Reino Unido
3 CNRS UMR 8002, Université de Paris, Paris, França
4 Institut de l’Audition, Institut Pasteur, INSERM UMRS-1120, Paris, França
5 University Clermont-Auvergne, Clermont-Ferrand, França
Embora grande progresso tenha sido feito em relação aos mecanismos de perda auditiva congênita e de início precoce, ainda sabemos muito pouco sobre o diagnóstico de deficiência auditiva com início tardio e ausência de equilíbrio. Das 3 formas clínicas da síndrome de Usher (USH), apenas os pacientes com USH3 apresentam perda auditiva pós-linguística progressiva. Os pacientes com USH3 também manifestam déficits vestibulares e visuais com início, progressão e gravidade variáveis. Atualmente, há apenas um único gene USH3 identificado, CLRN1, que codifica a proteína clarin-1 transmembrana 4.
Para elucidar a fisiopatologia da orelha interna do USH3, foi gerado 2 camundongos deficientes em clarin-1: camundongos com eliminação total de Clrn1 - / -, que apresentam inativação gênica onipresente e precoce; e camundongos Clrn1Myo15-cre +/− condicionais, que exibem uma perda pós-natal de clarin-1 específica das células ciliadas.
Foi descoberto que a perda embrionária e ubíqua de clarin-1 causa perda auditiva severa, principalmente atribuída ao rompimento de células ciliadas de estereocílios. Em contraste, em camundongos Clrn1Myo15-cre +/−, a perda pós-natal de clarin-1 leva a um aparecimento tardio e perda auditiva progressiva que imita o fenótipo auditivo em pacientes USH3A. Os resultados estabeleceram que o clarin-1 desempenha um papel fundamental das células ciliadas e também é um organizador essencial das sinapses auditivas das células ciliadas internas. Déficits vestibulares evidentes também ocorrem na ausência de clarin-1, mas apenas mais tarde na vida e não em todos os camundongos mutantes, o que sugere potenciais mecanismos compensatórios.
É importante notar que existem 3 membros da família clarin (Clrn1, Clrn2 e Clrn3); 3 glicoproteínas que compartilham a mesma organização de estrutura modular (4 domínios transmembrana e um motivo de ligação PDZ de classe II C-terminal). Um trabalho colaborativo recente revelou que a falta de um clarin-2 funcional também leva a uma perda auditiva progressiva rápida de moderada a profunda em humanos, ratos e peixes-zebra, que tem as proteínas semelhantes como a tetraspan no ouvido interno.
As descobertas atuais apóiam um modelo em que o clarin-1 e o clarin-2 desempenham papéis importantes, mas não redundantes, nas células ciliadas, mediando a transdução mecanoelétrica. Usando abordagens de terapia gênica mediada por vírus seguidas de testes audiométricos e análises morfo-moleculares detalhadas, mostraram que muitas dessas anormalidades podem ser prevenidas, restaurando assim as habilidades auditivas e de equilíbrio em camundongos com deficiência de clarin.
Fonte: Usher Info
NOTÍCIAS CIENTÍFICAS RELACIONADAS AO USH2C
14 DE AGOSTO DE 2024
FUNDAÇÃO FIGHTING BLINDNESS E USHER III INITIATIVE FAZEM PARCERIA PARA LANÇAR UM ESTUDO DE HISTÓRIA NATURAL PARA A SÍNDROME DE USHER TIPO 3
A Foundation Fighting Blindness (FBB), com financiamento da Usher III Initiative, está lançando um estudo de história natural de pessoas com síndrome de Usher tipo 3 (USH3) causada pela mutação N48K do gene CLRN1. O estudo de quatro anos com até 20 pacientes faz parte do estudo de história natural Uni-Rare da FBB, inscrevendo até 1.500 pacientes com uma ampla gama de doenças hereditárias da retina (DHrs) associadas a mais de 300 genes, disseram as duas organizações. O estudo está avaliando pacientes com doenças hereditárias da retina em mais de 30 locais de pesquisa clínica nos EUA, Europa e outros países.
A Foundation Fighting Blindness é uma organização comprometida em impulsionar a pesquisa de tratamentos e curas para doenças da retina que causam cegueira. A Usher III Initiative é um consórcio de pesquisa sem fins lucrativos dedicado a encontrar a causa e a cura para a síndrome de Usher tipo III, um distúrbio genético raro marcado pela perda progressiva da audição e da visão.
Pesquisadores clínicos capturarão informações sobre mudanças de visão e audição para a coorte USH3 da Uni-Rare. De acordo com as organizações, os resultados do estudo de história natural USH3 ajudarão a comunidade de pesquisa clínica e os desenvolvedores de terapia a identificar pacientes em potencial para futuros ensaios clínicos; entender melhor a progressão da doença; e identificar medidas de resultados de ensaios clínicos ideais para obter aprovação regulatória para terapias.
A Usher III Initiative recebeu anteriormente uma bolsa da Fundação para financiar parte do desenvolvimento pré-clínico de um medicamento oral de molécula pequena destinado ao tratamento de pacientes com USH3. Financiamento adicional está sendo buscado para lançar um ensaio clínico humano de Fase 1 para este tratamento emergente.
O Jaeb Center for Health Research é o centro coordenador do estudo.
Para saber mais informações, clique nas fontes abaixo.
Fontes:
Foundation Fighting Blindness
Usher III Initiative
Jaeb Center for Health Research
18 DE OUTUBRO DE 2019
A EXPRESSÃO DE CLARIN-1 EM CAMUNDONGOS ADULTOS E RETINA HUMANA DESTACA UM PAPEL DA GLIA DE MÜLLER NA SÍNDROME DE USHER
Este estudo usou o ensaio de hibridização in situ de RNAscope altamente sensível e técnicas de sequenciamento de RNA de célula única para investigar a distribuição de Clrn1 e CLRN1 na retina de camundongo e humana, respectivamente. O padrão de expressão celular do mRNA de Clrn1 é semelhante na retina de camundongos e humanos adultos, com a transcrição de CLRN1 localizada na glia de Müller e fotorreceptores. O estudo gerou um novo camundongo knock-in com um CLRN1 marcado com epítopo de hemaglutinina (HA) e mostrou que CLRN1 é expresso continuamente ao nível da proteína na retina. Após a deglicosilação enzimática e análise de imunoblotting, os cientistas detectaram uma única banda de proteína específica de CLRN1 em homogenatos de retina humana e de camundongo, consistente em tamanho com a isoforma CLRN1 principal. Tomados em conjunto, seus resultados implicam glia de Müller na patologia USH3.
O que isso significa para a síndrome de Usher: conforme demonstrado em estudos anteriores da proteína USH1C no peixe-zebra, a glia de Müller, além dos fotorreceptores, pode estar envolvida na síndrome de Usher.
Fonte: NCBI
5 DE SETEMBRO DE 2019
CWRU E AKOUOS, COM SEDE EM BOSTON, ASSINAM ACORDO DE LICENCIAMENTO EXCLUSIVO PARA DESENVOLVER TERAPIA GENÉTICA
A Case Western Reserve University (CWRU) e a empresa de medicina genética Akouos, com sede em Boston, firmaram um acordo de licenciamento exclusivo para desenvolver uma terapia genética patenteada que poderia potencialmente tratar a perda auditiva associada a um tipo de síndrome de Usher. Pode ser capaz de interromper a progressão da perda auditiva e prevenir a surdez em pessoas com USH3A. A perda auditiva é “sensoneural”, o que significa que é causada por anomalias no ouvido interno, enquanto a visão se deve à degeneração da retina na parte posterior do olho. A tecnologia permitiu aos pesquisadores desenvolver um modelo animal mais preciso da perda auditiva associada à síndrome de Usher tipo 3A e o potencial da tecnologia para proporcionar a preservação da audição e da qualidade de vida de crianças e adultos diagnosticados com a doença genética.
O que isto significa para a síndrome de Usher: O desenvolvimento de um modelo animal mais preciso para USH3A acelerará exponencialmente a identificação de terapias novas e mais eficientes para retardar ou parar completamente a progressão desta doença.
Fonte: Cleveland Business
11 DE JUNHO DE 2019
MEDICAMENTO PARA TRATAR A MALÁRIA PODE ATENUAR A PERDA AUDITIVA HEREDITÁRIA
Este estudo descobriu que um medicamento antimalárico clássico pode ajudar as células sensoriais do ouvido interno a reconhecer e transportar a proteína Clarin-1 para seu local normal na célula. A síndrome de Usher 3A é causada por mutações no Clarin-1. Os pesquisadores descobriram que a proteína mutante Clarin-1 não é transportada adequadamente e, em seguida, testaram drogas que visam o sistema de transporte. Eles descobriram que a droga, a artemisinina, restaura a função das células sensoriais do ouvido interno e, portanto, a audição e o equilíbrio, em peixes-zebra geneticamente modificados para ter versões humanas mutantes da proteína Clarin-1.
O que isso significa para a síndrome de Usher: Este estudo identifica um medicamento que pode ser útil no tratamento da perda auditiva em pacientes com síndrome de Usher 3A.
Fonte: Case Western Reserve University
18 DE OUTUBRO DE 2017
MODELAGEM E PREVENÇÃO DA PERDA AUDITIVA PROGRESSIVA NA SÍNDROME DE USHER 3
Geng R, Omar A., Gopal SR, Chen DH, Stepanyan R, Basch ML, Dinculescu A, Furness DN, Saperstein D, Hauswirth W, Lustig LR, Alagramam KN
Os pesquisadores desenvolveram um novo modelo de camundongo USH3 que exibe perda auditiva progressiva de início atrasado e, em seguida, testaram uma terapia viral para preservar a audição nos modelos de camundongo. Seus resultados mostram que a terapia genética é uma abordagem promissora para preservar a audição em pacientes com USH3.
Fonte: Nature
25 DE ABRIL DE 2016
PRIMEIRA PEQUENA MOLÉCULA DE TERAPIA DIRECIONADA PARA MITIGAR A PERDA AUDITIVA NA SÍNDROME DE USHER TIPO 3 | NOTÍCIAS SOBRE TERAPIA BASEADA EM DROGAS
Kumar N Alagramam, Suhasini R Gopal, Ruishuang Geng, Daniel HC Chen, Ina Nemet, Richard Lee, Guilian Tian, Masaru Miyagi, Karine F Malagu, Christopher J Lock, William RK Esmieu, Andrew P Owens, Nicola A Lindsay, Krista Ouwehand, Faywell Albertus, David F Fischer, Roland W Bürli, Angus M MacLeod, William E Harte, Krzysztof Palczewski e Yoshikazu Imanishi
Um novo estudo publicado na Nature Chemical Biology relata a primeira pequena molécula de terapia direcionada para perda auditiva progressiva em um modelo de rato de USH3, um USH classificado por perda progressiva de audição e visão começando nas primeiras décadas de vida, juntamente com distúrbio de equilíbrio variável.
Fonte: Nature
Fonte Geral: Usher Syndrome Coalition
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