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COM SÍNDROME DE USHER
E A SEUS FAMILIARES, PROFISSIONAIS E AMIGOS
PESQUISA USH1B
GENE: MYO7A
ANO DE IDENTIFICAÇÃO: 1995
Cada projeto de pesquisa listado abaixo está incluso como está os estudos clínicos (clique aqui para saber mais sobre os diferentes estágios na pesquisa continua). Aqui indicamos onde este projeto se enquadra ilustrando seu progresso no sentido de alcançar pessoas vivendo com a síndrome de Usher, conforme as referências citadas.
ESTUDO DE HISTÓRIA NATURAL EM INDIVÍDUOS COM SÍNDROME DE USHER TIPO 1B
Estudo pré-clínico
O estudo de história natural está sendo conduzido para entender a progressão da doença em pacientes com USH1B, medida por uma série de avaliações relacionadas à visão. A progressão da doença será avaliada como mudança ao longo do tempo e as associações entre os desfechos serão examinadas. Eles estão recrutando pacientes em Nápoles, Itália, em Madri, Espanha, e Rotterdam, Holanda.
Locais e investigadores principais:
- Francesca Simonelli
Nápoles, Itália
Clínica de Olhos da Universidade da Campânia Luigi Vanvitelli
E-mail: Francesca.SIMONELLI@unicampania.it
- Ingeborgh van den Born
Rotterdam, Holanda
Stichting Oogziekenhuis Rotterdam
E-mail: born@oogziekenhuis.nl
- Carmen Ayuso
Madrid, Espanha
Instituto de Investigacion Sanitaria de la Fundacion Jimenez Diaz
E-mail: cayuso@fjd.es
CRIAR UM MODELO PRIMATA NÃO HUMANO DA SÍNDROME DE USHER
Estudo pré-clínico
Martha Neuringer, Ph.D.:
O Oregon National Primate Research Center e a Casey Eye Institute
Foundation Fighting Blindness - vencedora do Prêmio de Pesquisa Individual de Pesquisa da Cegueira, Dra. Neuringer e seus colegas estão usando a técnica de edição de genes CRISPR / Cas9 para desenvolver um grande modelo animal de Usher tipo 1B, que é causado por mutações com o gene MYO7A. Ela acredita que esses animais apresentarão perda de visão e, portanto, serão úteis para testar potenciais terapias Usher 1B.
EDIÇÃO DOS GENES USHER 1B
Pesquisa Básica e Translacional
David Williams, Ph.D.: Vencedor do Prêmio de Pesquisa de Investigador Individual da
UCLA Stein Eye Institute / Ophthalmology
Foundation Fighting Blindness
O Dr. Williams está usando uma técnica inovadora de edição de genes chamada CRISPR / Cas9 para corrigir uma mutação no gene MYO7A, que causa a síndrome de Usher tipo 1B. MYO7A é um gene grande, dificultando sua alteração pela terapia de substituição de genes convencionais (viral).
CARACTERIZAÇÃO DE MODELOS EXISTENTES E RECENTEMENTE DESENVOLVIDOS DA SÍNDROME DE USHER
Pesquisa Básica e Translacional
Jacque Duncan, MD:
University California, San Francisco
Especialistas em genética e biologia celular está criando novos modelos usando peixe-zebra, esquilos terrestres 13-forrados e células epiteliais de pigmento da retina de iPSC para estudar como os genes e proteínas associadas à síndrome de Usher contribuem para a estrutura e sobrevivência dos fotorreceptores.
TERAPIA GÊNICA PARA USH1B
Estudo pré-clínico
Shannon Boye, Ph.D .:
Universidade da Flórida & Fundador, Diretora da Atsena Therapeutics
Desenvolvendo uma terapia mediada por vetores AAV duplos para a síndrome de Usher da miosina VIIa
A Dra. Shannon Boye e a equipe da Atsena estão fazendo avanços rápidos na avaliação de uma terapia genética baseada em vetor AAV duplo para prevenir a cegueira causada pela Síndrome de Usher associada ao MYO7A (USH1B). A USH1B é causada por mutações no gene MYO7A. Os pacientes com USH1B nascem profundamente surdos e começam a perder progressivamente a visão na primeira década. O gene terapêutico para tratar USH1B (MYO7A) é muito grande para caber dentro de um único vetor AAV. Para enfrentar essa barreira, a Atsena Therapeutics desenvolveu vetores AAV duplos capazes de fornecer essa grande carga genética, marcando um avanço potencialmente importante na prevenção da cegueira em pacientes afetados por esse distúrbio multissensorial devastador.
VETOR AAV DUPLO PARA TERAPIA GÊNICA DE RETINOSE PIGMENTAR USH1B
Estudo pré-clínico
Alberto Auricchio, MD:
TIGEM Nápoles, Itália
Um consórcio de pesquisadores em torno de Alberto Aurrichio trabalhou com vetores AAV duplos para estudos não-clínicos e um ensaio clínico. Atualmente, a segurança e a expressão de vetores AAV duplos estão sendo avaliadas em primatas. Além disso, um ensaio clínico de fase 1/2 para investigar a segurança e eficácia dos vetores duplos AAV-MYO7A em humanos foi desenvolvido. Mais informações em breve.
ESTUDO DE USHSTAT EM PACIENTES COM RETINOSE PIGMENTAR ASSOCIADA À SÍNDROME DE USHER TIPO 1B
Fase 1/ Fase 2 – Suspenso
(SUSPENSO: O estudo foi interrompido não por razões de segurança. Devido à revisão dos planos e prioridades de desenvolvimento clínico, o patrocinador decidiu suspender o desenvolvimento do produto.)
Os ensaios clínicos para avaliar a segurança e a tolerabilidade de doses crescentes de injeções sub-retinianas de SAR421869 (UshStat) em pacientes USH1B ocorreram em Paris, França, no Hopital Nationale des Quinze-Vingt e em Portland, Oregon, no Casey Eye Institute. É a terapia de substituição gênica onde uma cópia correta do MYO7A é injetada na retina por meio de um vetor, o lentivírus, que tem a capacidade de carregar um gene do enorme MYO7A. No entanto, desde dezembro de 2018, os ensaios clínicos estão suspensos na Fase 1/2 depois que a Sanofi o removeu de seu “funil de vendas”. Em fevereiro de 2019 em comunicado à imprensa, eles anunciaram que estão procurando um parceiro licenciado e / ou copatrocinador.
Há um segundo estudo que estão acompanhando os efeitos de longo prazo daqueles que participaram do estudo SAR421869 encerrado.
NOTÍCIAS CIENTÍFICAS
DE EVENTOS RELACIONADOS
À SÍNDROME DE USHER - USHER1B
NOTÍCIAS THE 2021 USHER INFO SCIENTIFIC SYMPOSIUM - online - PARIS
06 a 09 de outubro de 2021
AVALIAÇÃO PRÉ-CLÍNICA DE VETORES AAV DUPLOS PARA TERAPIA GÊNICA DA RETINOSE PIGMENTAR EM SÍNDROME DE USHER TIPO 1B
F. Dell’ Aquila1, M. Doria2, M.Ferraiuolo3, F. Grazioli3, V. Ammendola3, S. Colloca3, R. Ferla1,4 e A. Auricchio1,5
1 Telethon Institute of Genetics and Medicine (TIGEM), Pozzuoli, Itália
2 Innovavector S.R.L.
3 ReiThera S.R.L., Roma, Itália
4 Medical Genetics, Departmento de Medicina Translacional, Federico II University, Nápoles, Itália
5 Medical Genetics, Departamento de Biomedicina Avançada, Federico II University, Nápoles, Itália
A terapia gênica da síndrome de Usher tipo 1B (USH1B) devido a mutações no grande MYO7A, o gene é limitado pela capacidade do pacote dos vetores virais adeno-associados preferidos (AAV).
Para superar isso, desenvolveram vetores AAV duplos que codificam MYO7A (dual AAV8.hMYO7A) e mostraram que eles melhoram os defeitos da retina de um modelo de camundongo de USH1B. Para experimentar isso em USH1B, um lote semelhante a GMP de AAV8.hMYO7A duplo foi testado em primatas não humanos (NHPs) em doses 1,6X e 4,3X a dose mais alta que foi proposto para o ensaio clínico. A administração dupla de AAV8.hMYO7A induzida dependente da dose de alterações microscópicas que melhoraram ao final do estudo. Com a Coerência óptica tomografia destacou áreas de degeneração retiniana e presença de sub-retiniana hiper-reflexiva e componente fora do local de injeção no grupo de alta dose. Com a eletrorretinografia mostraram uma redução dependente da dose da função retiniana, que melhorou muito no final do estudo no grupo de baixa dose do que no grupo de alta dose.
Como conclusão, os dados mostram que AAV8.hMYO7A duplo em dose baixa resulta em leve toxicidade que melhora com o tempo e isso deve abrir caminho para futuras análises clínicas.
NOTÍCIAS CIENTÍFICAS RELACIONADAS AO USH1B
16 DE SETEMBRO DE 2024
AAVANTGARDE ANUNCIA PRIMEIRO PACIENTE DOSADO NO ESTUDO FIRST-IN-HUMAN FASE 1/2 LUCE-1, AVALIANDO AAVB-081 (DUAL-AAV) EM RETINOSE PIGMENTAR RELACIONADA À SÍNDROME DE USHER TIPO 1B
A AAVantgarde Bio (AAVantgarde), uma empresa global de biotecnologia sediada na Itália, anunciou que o primeiro paciente foi dosado no estudo LUCE-1, um estudo clínico aberto de Fase 1/2 para avaliar a segurança e tolerabilidade do AAVB-081, usando a plataforma proprietária de terapia genética híbrida dupla da empresa para administrar a proteína MYO7A em pessoas com retinose pigmentar relacionada à Síndrome de Usher Tipo 1B (USH1B).
Esta tecnologia dual-AAV para entrega de genes grandes vem da pesquisa do Prof. Alberto Auricchio no TIGEM, um instituto de pesquisa internacional sediado em Nápoles que é de propriedade e administrado pela Telethon Foundation. AAVantgarde é um spin-off do TIGEM e tem uma licença exclusiva para a tecnologia AAV-dual para doenças hereditárias da retina.
O primeiro procedimento de terapia genética subretiniana no estudo LUCE-1 foi supervisionado pela Prof. Francesca Simonelli, Chefe da Unidade de Oftalmologia do Hospital Universitário da Campânia “Luigi Vanvitelli” (Nápoles). Este hospital é um dos 3 locais clínicos para o ensaio de Fase 1/2. A Dra. Simonelli é a Investigadora Chefe global desse hospital que é o principal local de dosagem para o estudo LUCE-1.
O AAVB-081 é um produto híbrido duplo intra-retiniano baseado em AAV8 que tem como alvo a síndrome de Usher associada a MYO7A (USH1B). A plataforma híbrida dupla da AAVantgarde usa dois vetores AAV8, cada um contendo metade de uma sequência de DNA com um gene-alvo que codifica o gene Myo7A e funciona no nível do núcleo da célula, recombinando as duas metades do transgene de volta em uma única dentro da célula. Essa tecnologia se traduz em uma recombinação eficiente que gera níveis de proteína terapeuticamente significativos em modelos animais.
LUCE-1 é um estudo multicêntrico, aberto, de escalonamento de dose de Fase 1/2 que investiga a segurança, tolerabilidade e eficácia preliminar de 3 níveis de dose de AAV8.MYO7A duplo (AAVB-081) administrado subretinalmente em indivíduos com retinose pigmentar associada à Síndrome de Usher Tipo 1B.
O que isso significa para a síndrome de Usher: Por meio deste programa inovador, esta abordagem pode ser a futura esperança em tratamentos da síndrome de Usher tipo 1B, mas com desenvolvimento bem-sucedido desta nova terapia pode se estender para todos os outros tipos da síndrome.
Fonte: Biospace
3 DE MAIO DE 2024
AAVANTGARDE ANUNCIA SEU PROJETO DE ESTUDO CLÍNICO INOVADOR PARA SEU PROGRAMA PRINCIPAL EM USHER 1B
AAVantgarde Bio uma empresa internacional de biotecnologia com sede na Itália, em estágio clínico, com duas plataformas proprietárias de vetores Adeno-Associated Viral (AAV) para entrega de grandes genes, anunciou no dia 3 de maio a apresentação do projeto de ensaio clínico do programa principal da empresa em Usher 1B pela pesquisadora principal do programa, Prof. Francesca Simonelli, na 9ª Cúpula Anual de Inovação em Terapia Gênica e Células Retinianas, realizada em Seattle.
O estudo clínico LUCE-1 é o primeiro estudo clínico de Fase 1/2 em humanos, desenvolvido em colaboração com o Prof. Simonelli e outros especialistas líderes na área. Aproveitando a plataforma Dual Hybrid proprietária da AAVantgarde, este estudo visa fornecer evidências robustas que apoiam a eficácia e o perfil de segurança do programa líder da empresa, AAVB-081, que aborda a retinose pigmentar derivada da síndrome de Usher relacionada ao MYO7A (USH1B).
Fonte: Aavantgarde
21 DE AGOSTO DE 2023
A EXPRESSÃO DE MYO7A MEDIADA POR VETOR DUAL-AAV MELHORA A FUNÇÃO VESTIBULAR EM UM MODELO DE CAMUNDONGO COM SÍNDROME DE USHER 1B
A síndrome de Usher tipo 1B (USH1B) é a forma mais comum de USH tipo 1 e é causada por uma mutação no gene MYO7A. Os pacientes USH1B nascem com perda auditiva profunda, disfunção vestibular (distúrbio do equilíbrio) e perda progressiva da visão devido à retinose pigmentar que começa nos primeiros 10 anos de vida.
Avanços recentes na terapia genética podem resolver uma mutação genética, substituindo o gene defeituoso por uma cópia saudável. Vetores virais, como vírus adeno-associados (AAVs), são comumente usados para entrega de genes devido à sua segurança (induzindo apenas uma resposta imunológica leve) e capacidade de infectar uma ampla gama de células. No entanto, os AAVs só podem transportar (ou empacotar) até 4,4 Kb de DNA, e o gene MYO7A tem aproximadamente 6,7 Kb. Para contornar esta limitação, investigadores dos Institutos Nacionais de Saúde (NIH) e da Universidade da Florida dividiram a cópia saudável do MYO7A em duas metades e inseriram cada metade em vectores AAV separados para entrega dupla de genes de cada metade. Quando esses dois vetores separados de AAV infectam a mesma célula, as duas metades se unem para formar uma cópia completa e saudável do gene MYO7A com funcionalidade total. A injeção com entrega dupla de MYO7A por AAV em um modelo de USH1B em camundongos restaurou a expressão do gene MYO7A nas células ciliadas cocleares e vestibulares, levando à melhora da função vestibular.
O que isso significa para a síndrome de Usher: A disfunção vestibular coloca os pacientes com USH1B em maior risco de quedas e lesões. O tratamento de terapia genética usando esta abordagem de AAV duplo para reparar o gene MYO7A mutado mostra-se promissor em ajudar os pacientes com USH1B a levar uma vida mais segura.
Fonte: Cell Press
16 DE FEVEREIRO DE 2023
OHSU CONFIRMA PRIMEIRO MODELO PRIMATA NÃO HUMANO
DA SÍNDROME DE USHER
Martha Neuringer, Ph.D., lidera a equipe de pesquisa da OHSU, Oregon Health & Science University, que confirmou o primeiro modelo primata não humano da síndrome de Usher.
O laboratório do Dr. Neuringer criou um macaco com a mutação MYO7A que causa Usher Tipo 1B. Pela primeira vez, um modelo animal demonstra todos os três fenótipos de USH1B: surdez, equilíbrio prejudicado e degeneração da retina.
Isso é significativo porque os primatas são os primos genéticos mais próximos dos humanos, e ter esse modelo animal permite que os cientistas entendam melhor a síndrome de Usher e testem possíveis tratamentos.
Fonte: OHSU News
6 A 11 DE JULHO DE 2020
MEDICAMENTOS PARA MELHOR LIBERAÇÃO DE NEUROTRANSMISSORES
A USH1B é causado por mutações no gene MYO7A. Nos EUA, Alaa Koleilat está, sob a supervisão da Dra. Lisa Schimmenti (Mayo Clinic, EUA), trabalhando no desenvolvimento de um medicamento para o tratamento de USH1B. Ela faz uso de peixes-zebra com mutações no gene MYO7A, porque esse modelo animal para USH1B apresenta sérios problemas de surdez e equilíbrio e por esse motivo, eles nadam em círculos. Além disso, esses peixes-zebra USH1B não reagem a estímulos sonoros e também apresentam pouquíssimas células ciliadas, assim como os pacientes com Usher que tem perda profunda da audição. Espera-se que, como resultado disso, as células ciliadas não possam transmitir sons adequadamente ao cérebro.
Alaa Koleilat estudou três medicamentos já existentes e aprovados pelo FDA que podem aumentar a liberação de neurotransmissores. Ao administrar esses medicamentos a peixes-zebra USH1B, seu comportamento de natação melhorou. Isso indica um melhor funcionamento do órgão de equilíbrio. Um medicamento resultou em uma reação melhorada à estimulação sonora. Embora os resultados com os peixes-zebra USH1B sejam promissores, esses medicamentos não podem ser administrados aos pacientes imediatamente. Como esses medicamentos foram desenvolvidos para outras doenças, sua eficácia e segurança no ouvido ainda não são claras. Atualmente, são realizados estudos para verificar se esses medicamentos também têm um efeito positivo na audição e no órgão do equilíbrio em um modelo de camundongo para USH1B.
Fonte: Ushersyndroom
Fonte geral: Usher Syndrome Coalition
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